In Maniac Mansion speel je met drie personen. De vriendin van Dave Miller, Sandy, is ontvoerd door de gestoorde Dokter Fred Edison. Dave en twee vrienden (die je zelf kunt kiezen uit een lijstje van zes personen) gaan het huis van deze gekke professor in om Sandy te bevrijden. Dit huis zit echter vol met vreemde en gevaarlijke personages, zoals zuster Edna, zoon Weird Ed, en andere familieleden, zoals de mummy Ted en twee Tentakels (Groen en Paars geheten). Om dit spel uit te spelen moet je je drie personages elkaar laten helpen. Alleen op die manier zul je de talloze puzzels in het huis weten op te lossen en de zoektocht naar Sandy tot een goed einde brengen.

Met de keuze van je twee medestanders, kies je gelijk de mogelijkheden en onmogelijkheden van je goep. Ieder personage heeft namelijk zijn eigen vaardigheden die je kunt gebruiken in het huis. Je kunt kiezen uit de surfer Jeff, de zangeres Razor, de geleerde Bernard, muzikant Syd, fotograaf Michael en de schrijfster Wendy. Zo kun je Bernard dus apparaten laten maken, en kunnen Razor en Syd muziek componeren. En door de keuzes van je helpers (naast Dave dus) met hun vaardigheden zullen er ook verschillende eindes van het spel aan het licht komen. Na het uitspelen van het spel kun je dan ook een nieuw spel beginnen en het verhaal op een heel andere manier doorlopen.